马德里,21(欧洲出版社)
澳大利亚研究人员采用创新的全基因组筛选方法,识别出在预防淋巴瘤发展中发挥关键作用的基因及其编码蛋白质,从而揭示出这些血癌的新的潜在治疗靶点。
这项发表在《自然通讯》上的研究,鉴定出一组被称为GATOR1复合物的蛋白质是必需的肿瘤抑制因子。GATOR1复合物通常通过调节控制细胞生长和代谢的通路来抑制细胞生长。当GATOR1复合物的组分缺失或缺陷时,这种保护机制就会失效,导致细胞失控生长。
这项研究由奥利维亚·纽顿-约翰癌症研究所 (ONJCRI)、WEHI 和澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心合作开展。研究团队利用复杂的侵袭性淋巴瘤临床前模型,系统地评估了该复合物中所有已知基因的功能。他们采用的综合筛查方法表明,当任何一个 GATOR1 基因缺失时,淋巴瘤的发展都会显著加速,从而确定 GATOR1 复合物是血癌发展的关键抑制因子。
“进行精心设计的 CRISPR 筛选的最大好处在于,你总能有所发现。我们采用无偏倚的筛选方法,分析了所有基因,而非仅仅分析了其中一部分。通过不局限于已知通路,我们发现了意料之中和意料之外的抑癌基因和通路,例如 GATOR1,”共同资深作者 Margaret Potts 解释道。
令人惊讶的是,现有的靶向GATOR1正常控制的细胞通路的药物,在GATOR1缺陷的临床前模型中,能够高效地减缓淋巴瘤的生长。迄今为止,这些药物在癌症治疗中的疗效有限,这可能是因为研究人员无法确定哪些患者对这些疗法反应良好。“我们的论文开启了对这一精准医疗机遇的探索,”Potts指出。
ONJCRI 执行主任、拉筹伯大学肿瘤医学院院长、论文资深作者 Marco Herold 教授表示,临床前淋巴瘤模型是由高水平的 MYC 致癌基因驱动的,这种异常存在于约 70% 的人类癌症中。“当 GATOR1 缺失时,一个通常能够减缓 MYC 驱动的恶性肿瘤的关键‘刹车’就被移除了,”他补充道。
赫罗德说:“这一令人兴奋的发现为癌症的发展和持续扩散提供了新的见解,我们希望这将为开发更有效、更有针对性的癌症治疗方法提供信息。”
根据全球癌症观察站的数据,2022 年全球报告的淋巴瘤新发病例超过 630,000 例,凸显了人们迫切需要更好地了解导致这种疾病的分子机制。