MADRI, 14 (EUROPA PRESS)
Uma nova versão do anticorpo imunoestimulatório agonista do CD40, chamado 2141-V11 e desenvolvido por cientistas da Universidade Rockefeller (Estados Unidos), reduziu com sucesso tumores metastáticos em seis dos 12 pacientes que participaram de um estudo de fase 1; em dois deles, o tumor desapareceu completamente.
O estudo, publicado na Cancer Cell, buscou demonstrar a eficácia de um formato aprimorado de anticorpos agonistas de CD40 em pacientes com câncer. Esses anticorpos inicialmente demonstraram grande potencial em modelos animais, mas tiveram impacto limitado em humanos, com efeitos adversos significativos.
Em um experimento inicial em 2018 usando camundongos geneticamente modificados, o laboratório de Jeffrey V. Ravetch na Universidade Rockefeller revelou que o novo formato do medicamento que eles projetaram era mais eficaz, com potência 10 vezes maior na geração de uma resposta imune antitumoral.
Eles então mudaram o método de administração do medicamento, que tradicionalmente era administrado por via intravenosa. Como os receptores CD40 são amplamente distribuídos, muitas células não cancerosas o captaram, causando efeitos colaterais tóxicos. Em vez disso, eles injetaram o medicamento diretamente nos tumores, por via intratumoral. "Quando fizemos isso, observamos apenas uma toxicidade leve", observou Jeffrey V. Ravetch.
RESULTADOS ESPERANÇOSOS
Agora, o pequeno ensaio clínico em humanos revelou resultados promissores para uso clínico futuro. O estudo incluiu 12 pacientes com vários tipos de câncer metastático, especificamente melanoma, carcinoma de células renais e diferentes tipos de câncer de mama.
Os dois pacientes que apresentaram remissão completa tinham melanoma e câncer de mama, respectivamente, ambos notoriamente agressivos e recorrentes.
"A paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé, e injetamos o medicamento em apenas um tumor na coxa", explicou Ravetch. "Após várias injeções naquele tumor, todos os outros desapareceram. O mesmo aconteceu com a paciente com câncer de mama metastático, que também tinha tumores na pele, fígado e pulmão. E, embora tenhamos injetado o tumor apenas na pele, vimos todos os tumores desaparecerem", explicou.
A inovação 2141-V11 tem a capacidade de se ligar de forma otimizada ao receptor inibitório do fragmento Fc do anticorpo, denominado FcyRIIB, e sua administração intratumoral direta permite uma redução na toxicidade sistêmica observada com formatos anteriores, além de potencializar a ativação local de células dendríticas e linfócitos T, conforme explica o chefe da Unidade de Pesquisa Clínica em Imunoterapia do Câncer do CNIO-HMarBCN, Luis Álvarez Vallina, em declarações à SMC Espanha.
"A estratégia pode ser aplicada a diferentes tipos de tumores, especialmente aqueles acessíveis para injeção local (pele, linfonodos, bexiga, mama)", enfatizou Álvarez. No entanto, ele enfatizou que o acompanhamento do medicamento a longo prazo é necessário para confirmar a durabilidade das respostas e definir biomarcadores que permitam uma melhor seleção dos pacientes.
ATIVIDADE IMUNE ESTIMULADA
Amostras de tecido dos tumores revelaram atividade imunológica estimulada por medicamentos, incluindo diferentes tipos de células dendríticas, células T maduras e células B que formaram agregados semelhantes a linfonodos, disse o primeiro autor Juan Osorio, PhD, professor assistente visitante no laboratório Ravetch e oncologista médico no Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
"O medicamento cria um microambiente imunológico dentro do tumor e essencialmente o substitui por essas estruturas linfoides terciárias", enfatizou Osorio, especificando que isso está ligado a um melhor prognóstico e resposta à imunoterapia. Além disso, essas estruturas linfoides terciárias migram para áreas tumorais não injetadas quando o sistema imunológico identifica células cancerígenas.
Com base nessas descobertas, vários ensaios clínicos adicionais foram iniciados, nos quais o laboratório de Ravetch está colaborando com pesquisadores do Memorial Sloan Kettering e da Universidade Duke. Esses ensaios de Fase 1 e 2 estão examinando o efeito do 2141-V11 em cânceres específicos, como câncer de bexiga, câncer de próstata e glioblastoma, com quase 200 participantes.
Com isso, eles buscam esclarecer o que faz com que o medicamento funcione em alguns pacientes e não em outros, a fim de ver como mudar isso. Por exemplo, os dois pacientes no ensaio clínico cujo câncer desapareceu apresentavam alta clonalidade de células T no início do estudo, o que pode ser um dos requisitos para a eficácia do medicamento.